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解读诺奖“花落”人体感知氧气机制中国领先相
发表时间:2019-10-09

  瑞典当地时间10月7日,2019年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院揭晓。来自美英的三位科学家威廉·凯林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞门扎,获得这一奖项,以表彰他们“发现细胞如何感知和适应氧可用性”。据悉,两位新晋得主月底将来沪参加世界顶尖科学家论坛。

  三位科学家阐述了人类和大多数动物细胞在分子水平上感受氧气含量的基本原理,揭示了其中重要的信号机制。解放日报·上观新闻记者第一时间联系上海科学家对奖项进行解读。事实上,三位科学家的相关临床应用研究已在中国落地,源于低氧诱导因子(HIF)的发现,首个低氧诱导因子药物新药研发于去年在中国获准上市。专家表示,“这一发现在短时期内便可应用临床,未来潜力非常值得期待。”

  “坦白地说,诺奖生理医学奖此前几年均关注较为宽泛的领域,这次颁奖项目相对集中,令我有些意外。”同济大学医学院左为教授说,“事实上,类似‘感知和适应氧可用性’的信号通路及机制,在生物体内非常多见,诺奖能颁给三位科学家,也一定程度上折射了全球科学家非常关注这一领域,看好其内在潜在价值。”

  左为介绍:三位科学家的研究起源于上世纪 90年代,距今不过30年。塞门扎和拉特克利夫率先研究缺氧如何会产生EPO(促红细胞生成素),结果发现了转录增强因子HIF。HIF非但可以随着氧浓度的改变,发生相应改变,还可以控制EPO的表达水平。1995年,塞门扎团队纯化HIF后,发现了基因里包含两个蛋白——HIF-1α 、HIF-1β,并证实了 HIF-1是通过红细胞和血管新生介导了机体在低氧条件下的适应性反应。三位科学家因这一发现,深圳私人教练培训中心于2016年荣获素有诺奖风向标之称的拉斯克奖,当年专家一致评价:机体低氧状态与肿瘤、心肌梗死、中风、外周血管疾病等发生均有关系,这也为未来治疗上述疾病带来曙光。

  源头创新,是诺奖选择三位科学家的关键。复旦大学基础医学院生理与病理生理学系主任、长江学者朱依纯教授说,“人体对于氧气的需求,必须达到微妙的平衡。缺乏氧气会窒息而死;氧气过多又会中毒。那么,人体如何感知氧是多了还是少了?三位科学家从源头揭示了这一发现。”专家形象比喻:人体运作犹如造房子打地基,其中一个基石就是氧气。诺奖的源头创新发现,为未来探索更多应用开启了大门。

  三位科学家虽然发现研究成果的时间不长,但“落地开花”、立竿见影效果着实惊艳世人。解放日报·上观新闻记者了解到,近期,全球范围内出现的几个新药均以HIF为靶点,这其中,已在中国开展Ⅲ期临床试验的自主研发新药罗沙司他,就是全球首个低氧诱导因子治疗肾性贫血的药物。由瑞金医院肾内科陈楠团队牵头,历经8年讨论并制定临床研究方案、指导全国合作单位进行临床研究、收集分析数据与大量学术讨论等艰辛过程,对于低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)—罗沙司他治疗慢性肾脏病(CKD)患者肾性贫血进行了多中心、大规模的全国临床研究。该研究正是在此次诺奖基础上的后期临床研究,可谓转化医学典范,为广大肾性贫血患者带来福音。据悉,罗沙司他目前已在中国率先上市,国家药监局去年12月已批准肾性贫血透析指征,今年8月批准非透析慢性肾病(CKD)指征,药物已可在瑞金医院购买。今年7月,全球顶级医学期刊《新英格兰》也发表了相关研究著作。

  《新英格兰医学杂志》7月25日发布最新的肾性贫血治疗药物-罗沙司他-治疗慢性肾脏病(CKD)患者肾性贫血的研究结果,由上海专家领衔完成。

  今晚,作为研究团队成员的复旦大学附属华山医院肾病科主任郝传明教授在采访中表示,“这一研究能获得诺奖,与临床应用的落地有很大关系。”他介绍,罗沙司他便是根据这一机制“锁定”HIF靶点开发的新药,迄今已在全球范围内开展临床试验。新药通过抑制HIF通路的脯氨酰羟化酶(HIF- PHI),可促进内源性生成 EPO,改善铁的吸收、降低铁调素,从而有效促进红细胞生成,由此为广大肾病贫血患者带来福音。

  郝传明告诉解放日报·上观新闻记者,三位科学家虽然研究领域有重叠,但角度各有不同,最终发现了机体在低氧状态下的反应。在他看来,其实这一研究机制理解起来并不难,我国已走在临床应用领域前列。理论的可知,将可为今后探索更多临床应用带来可能。包括肿瘤、代谢、炎症性肠病、骨髓增生异常综合征等,或将因这一发现开辟全新领域,找到潜在治疗靶点。

  “如果人体了解自身所存在的系统,就可能更好地战胜疾病。三位科学家发现了动物和人类生存中非常重要的系统,今年诺奖颁给非常基础的人类研究,正是看好它的临床应用价值。”诺奖现场解说与专家认知不谋而合。

  “一旦氧气含量过低,【资讯】好消息!机体就会促进红细胞的生成,保持氧气的浓度在合理的范围内。而在高原地区,不同于贫血,还有一种与该研究密切相关的疾病是高原红细胞增多症。”上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主治医师、日喀则市人民医院血液科主任李啸扬,因在西藏援建对这一成果更有感触。他所提及的疾病,也是世居高原居民或长期移居高原居民中发病率最高、危害最大的慢性高原病。专家说,日喀则市人民医院从两年前进行“红细胞单采术”治疗高原性红细胞增多症,取得了良好的效果,“下一步我们将结合诺奖研究成果,在高原红细胞病因治疗上进行探究,同时根据机体对缺氧的反应,在慢性贫血的治疗上引入全新治疗理念。”

  上海交通大学基础医学院院长程金科则表示,近年来,在癌症治疗领域,抗血管生成(抑制从之前存在的血管中形成新的血管)可作为多种常见类型肿瘤(如肺癌、乳腺癌、结直肠癌等)的靶点,因此,血管表皮生长因子(VEGF)通路抑制剂也成为了抗肿瘤治疗武器之一,“诺奖成果就是研发抗血管生成药物的基础。”他解释,肿瘤生成离不开新生血管,如果能降解HIF-1α或相关蛋白(如HIF-2α),便有望对抗恶性肿瘤,可喜的是,目前已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。



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